NGHIÊN CỨU VỀ VAI TRÒ CỦA OMEGA-3 TRONG BỆNH TIM MẠCH

Mối quan tâm đến sức khỏe tim mạch và tiềm năng của acid béo không bão hòa đa omega-3 (Ω-3) bắt đầu từ những năm 1940 và một thử nghiệm mang tính bước ngoặt sau đó cho thấy bổ sung omega-3 giúp nguy cơ mắc bệnh tim mạch (cardiovascular disease- CVD) giảm sau nhồi máu cơ tim cấp tính. 

Trước đây, các bệnh tim mạch được phát hiện hiếm gặp hơn các quần thể có chế độ ăn giàu cá. Ví dụ như người Eskimo Greenland có chế độ ăn nhiều cá, hải cẩu…. Mặc dù tiêu thụ ít trái cây, rau và carbohydrate phức tạp và chế độ ăn nhiều chất béo bão hòa và cholesterol, nhưng mức cholesterol huyết thanh và triglyceride (TG) ở người Inuit Greenland thấp hơn so với người Đan Mạch – những người cũng được nhận thấy nguy cơ nhồi máu cơ tim (myocardial infarction- MI) thấp hơn.

Những quan sát này và những quan sát tương tự khác đã làm dấy lên mối quan tâm đến lợi ích tiềm năng của việc tăng lượng cá ăn vào trong chế độ ăn uống, đặc biệt là lợi ích của acid béo không bão hòa đa omega-3 (Ω-3), đối với sức khỏe tim mạch (CV) [1].

Ω-3 mang lại lợi ích CV thông qua giảm TG, tác dụng chống viêm và chống loạn nhịp, giãn mạch, giảm huyết áp, cải thiện chức năng động mạch và nội mô, thuận lợi cho hệ thần kinh tự chủ và giảm kết tập tiểu cầu – liên quan đến hình thành cục máu đông.

Đặc biệt, mức TG là một yếu tố nguy cơ độc lập, được nghiên cứu kỹ lưỡng trước đây đối với bệnh mạch vành (coronary heart disease- CHD). Bổ sung Ω-3 hoặc dầu cá vào chế độ ăn uống được chứng minh là làm giảm mức TG theo cách phụ thuộc vào liều lượng, theo đó 3–4 g/ngày acid eicosapentaenoic (EPA) hoặc EPA kết hợp và acid docosahexaenoic (DHA) làm giảm nồng độ trong máu xuống 20– 50% ở những người có TG cao [2].

Dữ liệu gần đây về omega-3 với các bệnh tim mạch

Vào năm 2018, ba thử nghiệm lớn đánh giá tình trạng Ω-3 và CV đã được công bố với các kết luận khác nhau. 

Thử nghiệm ASCEND không tìm thấy giảm nguy cơ CVD khi sử dụng 1 g/ ngày EPA + DHA để phòng ngừa ban đầu ở 15.480 người bệnh sau trung bình 7,4 năm theo dõi người bệnh tiểu đường. Tuy nhiên, có sự giảm thiểu đáng kể về mặt thống kê 18% nguy cơ tử vong do mạch máu, được định nghĩa là tử vong do bệnh mạch vành, đột quỵ hoặc các nguyên nhân mạch máu khác [3]. 

Thử nghiệm VITAL đã sử dụng 2000 IU/ ngày vitamin D3 và 1 g/ ngày Ω-3 (EPA + DHA) để phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch và ung thư ở 25.871 người bệnh và không tìm thấy sự khác biệt giữa nhóm can thiệp và nhóm giả dược với thời gian trung bình là 5,3 năm [4].

Tuy nhiên, thử nghiệm này tương tự như ASCEND, cho thấy tổng số ca nhồi máu cơ tim giảm đáng kể về mặt thống kê (HR= 0,71; Khoảng tin cậy 95% (CI) 0,59–0,9). Những người bệnh tiêu thụ ít hơn 1,5 bữa cá mỗi tuần, sau đó được bổ sung Ω-3, đã giảm đáng kể 19% biến cố tim mạch nặng và 40% nguy cơ mắc nhồi máu cơ tim, cho thấy tầm quan trọng của mức cơ bản và/ hoặc ngưỡng Ω-3 cần để đạt được một lợi ích điều trị.

Thử nghiệm REDUCE-IT sử dụng icosapent ethyl (công thức EPA tinh khiết cao) với liều 4 g/ ngày cho 8179 người bệnh mắc bệnh tim mạch hoặc tiểu đường đã xác định được điều trị bằng statin với nồng độ TG là 135 – 499 mg/ dL và nồng độ lipoprotein tỷ trọng thấp là 41 – 100 mg/ dL [5]. Chỉ tiêu chính (tổng hợp của tử vong do bệnh tim mạch, MI không tử vong, đột quỵ không tử vong, tái thông mạch máu tim mạch hoặc đau thắt ngực không ổn định) đã giảm 25% ở nhóm điều trị với số người bệnh cần điều trị (number needed to treat – NNT) là 21 và giảm chỉ tiêu phụ của biến cố tim mạch nặng là 26% với NNT là 28.

Trong một nghiên cứu ở một nhóm người bệnh Hoa Kỳ, có sự giảm có ý nghĩa thống kê 30% nguy cơ tương đối và 2,6% nguy cơ tuyệt đối trong tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (NNT là 39) [6]. Mặc dù phân nhóm không thuộc Hoa Kỳ cũng cho thấy các tiêu chí đánh giá tổng hợp chính và phụ chính giảm đáng kể, nhưng ở nhóm Hoa Kỳ đã chứng minh mức giảm rủi ro đặc biệt mạnh mẽ. Tuy nhiên, nhóm điều trị có tỷ lệ nhập viện cao hơn vì rung tâm nhĩ hoặc cuồng nhĩ và xuất huyết nghiêm trọng.

Không giống như các nghiên cứu trước đây, một phân tích tổng hợp của Bernasconi và cộng sự đã sử dụng tất cả các bằng chứng sẵn có để đo lường tác dụng của liều lượng Ω-3 và là người đầu tiên sử dụng hồi quy tổng hợp để kiểm tra các nguồn không đồng nhất khác trong các nghiên cứu trước đây [7]. EPA + DHA có liên quan đến việc giảm đáng kể nguy cơ mắc các biến cố CHD và MI với mức giảm rủi ro tương đương lần lượt là 9% và 13%.

Điều quan trọng là, việc giảm nguy cơ này phụ thuộc vào liều đối với nhồi máu cơ tim, vì mỗi 1 g/ ngày bổ sung có liên quan đến việc giảm 9% nguy cơ đáng kể. Lợi ích của việc giảm 35% tỷ lệ tử vong do nhồi máu cơ tim và 9% tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành có xu hướng xảy ra ở liều thấp hơn (< 800 đến 1200 mg/ngày), điều này phù hợp với những phát hiện của Mozaffarian và Rimm [8].

Cuối cùng, nghiên cứu này cho thấy giảm nguy cơ mắc MI (NNT là 272), biến cố CHD (NNT là 192), MI gây tử vong (NNT là 128) và tử vong do CHD (NNT là 431). Phân tích này cho thấy việc bổ sung EPA + DHA dẫn đến giảm nguy cơ đáng kể về mặt thống kê đối với kết quả của các biến cố MI, CHD, tử vong do MI và CHD gây tử vong. Đối với các biến cố CVD và MI, liều lượng cao hơn được sử dụng trong các nghiên cứu có liên quan đến khả năng bảo vệ tăng lên. Đối với các biến cố CVD, các ước tính cho thấy rủi ro giảm 5,8% cho mỗi lần hấp thụ thêm 1g/ ngày và giảm 9% rủi ro đối với MI.

Bài báo này cũng không tìm thấy bất kỳ ý nghĩa thống kê nào của tổng liều lượng EPA so với liều lượng EPA/DHA kết hợp, cũng như không tìm thấy mối liên hệ đáng kể nào giữa năm xuất bản và tác động tổng thể của EPA/DHA để cải thiện kết quả CVD, nghĩa là các nghiên cứu gần đây hơn đã chỉ ra lợi ích tổng thể tương tự như các nghiên cứu cũ hơn trong khi liệu pháp y tế tối ưu kém tiên tiến hơn. 

Hai thử nghiệm Ω-3 đã được xuất bản vào cuối năm 2020, không tìm thấy bất kỳ lợi ích CV nào của liệu pháp Ω-3 ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. OMEMI đã sử dụng can thiệp liều thấp hơn (1,8 g/ngày EPA + DHA ngoài chăm sóc y tế tiêu chuẩn) ở bệnh nhân cao tuổi (70–82 tuổi) sau MI cấp tính (2–8 tuần) [9]. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết quả giữa nhóm điều trị và nhóm giả dược, điều này có thể được giải thích là do liều lượng Ω-3 không đủ.

Kết quả của thử nghiệm STRENGTH làm tăng thêm sự không đồng nhất đáng kể. Những người tham gia nghiên cứu quốc tế này bị rối loạn lipid máu, TG cao và nồng độ cholesterol lipoprotein mật độ cao thấp, và đã nhận được 4 g/ngày công thức acid carboxylic của EPA + DHA hoặc giả dược dầu ngô ngoài liệu pháp y tế tiêu chuẩn [10]. 

Nghiên cứu đã kết thúc sớm sau khi 1384 bệnh nhân trải qua một chỉ tiêu chính (tử vong do nguyên nhân tim mạch tổng hợp, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong, tái thông mạch vành hoặc đau thắt ngực không ổn định) do khả năng mang lại lợi ích lâm sàng thấp khi sử dụng công thức acid cacboxylic Ω-3 này, theo một phân tích tạm thời. Không có sự khác biệt đáng kể trong lần xuất hiện chỉ tiêu chính giữa các nhóm.

Sự khác biệt rõ rệt trong các phát hiện giữa STRENGTH (không có lợi khi sử dụng công thức acid carboxylic 4 g/ngày của EPA + DHA) và REDUCE-IT (lợi ích CV mạnh mẽ khi sử dụng 4 g/ngày EPA tinh khiết cao) làm tăng thêm sự nhầm lẫn xung quanh chủ đề Ω-3 và sức khỏe CV. Người ta lập luận rằng nhóm giả dược nhận dầu khoáng trong thử nghiệm REDUCE-IT có thể đã tăng tác hại do dầu khoáng gây ra, có liên quan đến việc tăng hơn 30% nồng độ protein phản ứng C.

Tuy nhiên, FDA sau đó đã trao công bố nhãn hiệu giảm biến cố CVD đối với icosapent ethyl dựa trên các phân tích kết luận rằng tác dụng của dầu khoáng không thể giải thích hoàn toàn sự khác biệt quan sát được trong kết quả. Cũng có thể thành phần DHA trong can thiệp STRENGTH có thể dẫn đến tác hại ở nhóm điều trị.

Tuy nhiên, điều này khó xảy ra vì DHA không chứng minh được các biến cố bất lợi đối với bệnh tim mạch và nồng độ DHA ở mức vừa phải và không tương quan với tỷ lệ biến cố. STRENGTH và REDUCE-IT đều báo cáo các biến cố rung tâm nhĩ gia tăng. Phân tích tổng hợp gần đây đang được cập nhật để bao gồm các nghiên cứu này và mặc dù kết quả tổng thể hơi yếu đi, nhưng các phát hiện tổng thể vẫn ủng hộ mạnh mẽ Ω-3 cải thiện kết quả CVD.

Liều lượng Omega-3

Có nhiều bằng chứng cho thấy các can thiệp Ω-3 liều cao hơn dường như có nhiều khả năng chứng minh CVD và các lợi ích lâm sàng khác. Sự thiếu hụt nhiều chất dinh dưỡng có thể dẫn đến suy nhược và bệnh mạn tính đe dọa tính mạng, có thể được điều chỉnh bằng cách bổ sung chất dinh dưỡng bị thiếu. Mặt khác, việc bổ sung không có tác dụng rõ ràng ở những người được bổ sung đầy đủ chất dinh dưỡng. Các nghiên cứu như VITAL đã cho thấy lợi ích CVD cao nhất ở những bệnh nhân có mức Ω-3 ban đầu thấp nhất, là những người có thể đại diện cho đối tượng lý tưởng của liệu pháp này.

Ω-3 liều cao dường như có lợi trong nhiều nghiên cứu, ngoại trừ kết quả của nghiên cứu REDUCE-IT. Một nghiên cứu khác OMEGA-REMODEL đã phát hiện ra rằng 4 g/ ngày Ω-3 (EPA + DHA) trong 6 tháng sau cơn nhồi máu cơ tim cấp đã chứng minh giảm tái cấu trúc tâm thất trái bất lợi, xơ hóa cơ tim không do nhồi máu và dấu ấn sinh học huyết thanh của tình trạng viêm hệ thống vượt quá tiêu chuẩn dựa trên hướng dẫn chăm sóc hiện tại [11].

Hơn nữa, phát hiện rằng nồng độ Ω-3 EPA + DHA >1,5 g/ ngày thường cần thiết cho sự thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về nồng độ TG giải thích thêm về kết quả không nhất quán trong các thử nghiệm sử dụng liều thấp hơn (ví dụ: 1 g/ ngày). Goodfellow và cộng sự sử dụng Ω-3 của EPA + DHA với liều 4 g/ ngày và đo chức năng nội mô lúc ban đầu và sau 4 tháng điều trị, nhận thấy sự cải thiện đáng kể trong sự giãn nở qua trung gian dòng chảy động mạch cùng với giảm TG đáng kể trong khi giả dược không dẫn đến thay đổi trong cả hai tham số [12].

Bệnh nhân ghép tim nhận được 4 g/ ngày Ω-3 so với giả dược để dự phòng tăng huyết áp do cyclosporine gây ra đã chứng minh huyết áp tâm thu giảm 2 ± 4 mm Hg ở nhóm Ω-3 so với mức tăng 17 ± 4 mm Hg ở nhóm giả dược, với mức tăng tâm trương lần lượt là 10 ± 3 mm Hg và 21 ± 2 mm Hg ở nhóm điều trị và nhóm giả dược, sau 6 tháng điều trị [13]. Các tác giả kết luận rằng việc bổ sung Ω-3 ở mức 4 g/ngày (EPA + DHA) có hiệu quả trong điều trị dự phòng tăng huyết áp do cyclosporine gây ra, xảy ra ở một tỷ lệ cao bệnh nhân sau ghép tim [14].

Trong các thử nghiệm JELIS và GISSI-P trên dân số Nhật Bản và Ý tương ứng, đã chứng minh được lợi ích CVD đáng kể với liều thấp hơn (1 – 2 g/ ngày) Ω-3 EPA + DHA có thể đã chứng minh như vậy do một “mức ngưỡng” đạt đến cửa sổ trị liệu của Ω-3.

Điều này có thể giải thích tại sao có thể cần liều cao hơn (ví dụ: 4 g/ ngày) để chứng minh lợi ích CV, đặc biệt là trong các nghiên cứu về dân số Mỹ có mức Ω-3 cơ bản thấp hơn. Tuy nhiên, một phân tích tổng hợp quy mô lớn gần đây không tìm thấy sự khác biệt thống kê giữa tổng lượng EPA hoặc liều lượng EPA + DHA kết hợp đối với các tác động đối với các biến cố tim mạch nặng [7].

Chỉ số Ω-3

Tuy nhiên, một khía cạnh đã bị thiếu trong lĩnh vực nghiên cứu này trong một thời gian dài, đó là một phương pháp đo lường phối hợp. Cho đến nay, hầu hết các nghiên cứu đã sử dụng mức tiêu thụ cá trung bình hoặc liều lượng bổ sung tùy ý, thường không xem xét nguồn Ω-3 này hoặc mức Ω-3 trong máu ban đầu hoặc cuối cùng của cá nhân. Chỉ số Ω-3 là phép đo nồng độ Ω-3 trong huyết thanh (EPA + DHA), với nhiều ứng dụng tiềm năng trong nghiên cứu và thực hành lâm sàng. 

Chỉ số Ω-3 đã được đề xuất như một chỉ báo về nguy cơ CHD gia tăng khi <4% [15], điều này cũng trùng hợp phản ánh mức huyết thanh trung bình Ω-3 ước tính của người Mỹ  [16]. Một cá nhân có nguy cơ thấp khi chỉ số Ω-3 của họ >8%; và các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc đạt được chỉ số Ω-3 > 8% có khả năng làm giảm khoảng 35% nguy cơ mắc CHD gây tử vong [16], [17]. 

Một phân tích tổng hợp lớn của các nghiên cứu toàn cầu sử dụng dấu ấn sinh học của Ω-3 ở 45.637 người bệnh không mắc CHD cho thấy rằng mức Ω-3 cao hơn có tương quan chặt chẽ với tỷ lệ mắc CHD gây tử vong thấp hơn [18]; đây là một mối quan hệ nghịch đảo, theo đó các mức Ω-3 cao hơn có liên quan đến nguy cơ CHD thấp hơn theo kiểu độ dốc liên tục.

Giống như huyết sắc tố A1c là tiêu chuẩn lâm sàng để đánh giá tình trạng đường huyết, chỉ số Ω-3 là một phương pháp vượt trội để đánh giá tình trạng Ω-3 lâu dài. Chẩn đoán đầy đủ để chỉ ra lượng Ω-3 là rất quan trọng để đảm bảo cách tiếp cận được cá nhân hóa trong việc kê đơn EPA và DHA cho một cá nhân để đạt được kết quả sức khỏe.

Vì những lý do rõ ràng, chỉ số này cũng có thể được sử dụng làm mục tiêu trong các thử nghiệm lâm sàng để giảm tính không đồng nhất trong thiết kế thử nghiệm. Việc sử dụng hiệu quả chỉ số Ω-3 như một công cụ nghiên cứu và chẩn đoán lâm sàng có thể là chìa khóa để giải quyết những tranh cãi xung quanh liệu pháp Ω-3.

Cơ chế phân tử của omega-3

Các cơ chế chịu trách nhiệm về lợi ích CVD của lượng Ω-3 chưa được thiết lập rõ ràng, mặc dù nghiên cứu gần đây cung cấp những hiểu biết mới. Một số lợi ích CVD từ liệu pháp Ω-3 có thể là do các chất chuyển hóa là chất trung gian chống viêm mạnh. Ví dụ, chuỗi chất chuyển hóa resolvin E được tổng hợp từ EPA và làm giảm sự thu hút của bạch cầu đến vị trí viêm, thúc đẩy quá trình loại bỏ các tế bào viêm và ức chế sản xuất cytokine. 

Nhiều nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra lợi ích của các chất trung gian chống viêm này sau nhồi máu cơ tim [19]. Sử dụng resolvin E1 làm giảm kích thước vùng nhồi máu ở chuột bị tổn thương do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu và resolvin D1 tạo ra sự chuyển đổi sang đại thực bào M2 chống viêm ở tâm thất trái để ngăn ngừa xơ hóa cơ tim.

Ngoài tác dụng chống viêm, Ω-3 có thể làm giảm rối loạn nhịp tim thông qua ức chế trực tiếp các kênh ion sarcolemmal có thể ổn định hoạt động điện và kéo dài thời gian trơ tương đối của tế bào cơ tim. Tác dụng chống loạn nhịp tim đã được chứng minh trong cả nghiên cứu trên động vật cũng như trên người. Liều EPA làm giảm nhịp đập tự nhiên của tĩnh mạch phổi và biên độ của quá trình khử cực chậm trong mô thỏ [20]. 

Tình trạng trơ tâm nhĩ kéo dài đã được chứng minh ở người bổ sung Ω-3 (6 g/ngày EPA + DHA trong ít nhất 1 tháng) với khả năng giảm nguy cơ gây rung tâm nhĩ, mặc dù các thử nghiệm như STRENGTH và REDUCE-IT cho thấy tỷ lệ rung tâm nhĩ tăng lên. 

Có thể cần liều cao hơn, chẳng hạn như 6 g/ ngày, để có một số tác dụng chống loạn nhịp tim. Ω-3 cũng cải thiện chức năng nội mô bằng cách tăng sản xuất oxit nitric bằng cách kích thích trực tiếp gen tổng hợp oxit nitric nội mô và biểu hiện protein. Cần có nghiên cứu liên tục về các con đường phân tử này để hiểu rõ hơn về lợi ích CVD của Ω-3.

Kết luận

Chỉ số Ω-3 là phép đo khách quan về nồng độ Ω-3 nội sinh, đặc biệt đối với EPA và DHA, và có thể được sử dụng để đánh giá: tình trạng Ω-3 cơ bản, đáp ứng với liệu pháp Ω-3, như một mục tiêu lâm sàng cho sức khỏe tim mạch, nếu được sử dụng nhất quán trong các thử nghiệm lâm sàng, có thể giúp nghiên cứu trong tương lai dễ diễn giải và so sánh hơn. Việc triển khai hiệu quả chẩn đoán cho Ω-3, bao gồm cả việc sử dụng chỉ số Ω-3 làm công cụ nghiên cứu và lâm sàng, có thể là chìa khóa để giải quyết nhiều tranh cãi xung quanh hiệu quả của liệu pháp Ω-3.

Nhiều thử nghiệm tiếp tục sử dụng liều can thiệp Ω-3 là 1 g/ ngày của EPA + DHA, liều này đã chứng minh những lợi ích đáng kể đối với bệnh tim mạch trong thử nghiệm GISSI-P mang tính bước ngoặt. Tuy nhiên, các thử nghiệm chứng minh lợi ích với liều lượng thấp này, chẳng hạn như GISSI-P, GISSI-HF và JELIS, đã được thực hiện ở người dân Ý và Nhật Bản với lượng tiêu thụ Ω-3 cơ bản cao hơn trong chế độ ăn uống thông thường của họ, điều này có thể giải thích cho khả năng đạt được mục tiêu của họ. mức điều trị Ω-3 mang lại lợi ích CVD.

Hiệu quả của liệu pháp y tế hiện đại đối với CVD có thể làm xáo trộn thêm lợi ích của việc bổ sung Ω-3 do giảm các biến cố CVD tổng thể. Người bệnh ở các quốc gia phương Tây hoặc các quốc gia có lượng tiêu thụ Ω-3 thấp hơn nói chung có thể yêu cầu can thiệp liều cao hơn (ví dụ: 2–4 g/ngày EPA + DHA) để đạt được hiệu quả điều trị của Ω-3. Các thử nghiệm sử dụng liều cao hơn (4 g/ngày acid eicosapentaenoic (EPA) tinh khiết cao) đã cho thấy sự giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê cho các biến cố CVD. 

Trải qua nhiều thời gian và sử dụng nhiều chi phí, các nghiên cứu mối quan hệ giữa Ω-3 và CVD mà không đạt được sự đồng thuận giữa các bác sĩ lâm sàng. Tuy nhiên, có bằng chứng rõ ràng từ nhiều nghiên cứu cho thấy liều Ω-3 cao hơn (2–4 g/ngày EPA + DHA) có vẻ an toàn và làm giảm các biến cố CVD ở nhiều nhóm đối tượng CVD, điều này đảm bảo cần nghiên cứu thêm để xác định một cách thuyết phục những lợi ích tiềm năng của liệu pháp an toàn, rẻ tiền và dung nạp tốt này.

Chữ viết tắt

Tài liệu tham khảo

[1] A. Elagizi, C. J. Lavie, E. O’Keefe, K. Marshall, J. H. O’Keefe, và R. V. Milani, “An Update on Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Cardiovascular Health”, Nutrients, vol 13, số p.h 1, tr 204, tháng 1 2021, doi: 10.3390/nu13010204.

[2] J. H. O’Keefe và c.s., “A Pesco-Mediterranean Diet With Intermittent Fasting: JACC Review Topic of the Week”, J Am Coll Cardiol, vol 76, số p.h 12, tr 1484–1493, tháng 9 2020, doi: 10.1016/j.jacc.2020.07.049.

[3] ASCEND Study Collaborative Group và c.s., “Effects of n-3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus”, N Engl J Med, vol 379, số p.h 16, tr 1540–1550, tháng 10 2018, doi: 10.1056/NEJMoa1804989.

[4] J. E. Manson và c.s., “Marine Omega-3 Fatty Acids and Prevention of Vascular Disease and Cancer”, N Engl J Med, vol 380, số p.h 1, tr 23–32, tháng 1 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1811403.

[5] D. L. Bhatt và c.s., “Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia”, N Engl J Med, vol 380, số p.h 1, tr 11–22, tháng 1 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1812792.

[6] D. L. Bhatt và c.s., “REDUCE-IT USA”, Circulation, vol 141, số p.h 5, tr 367–375, tháng 2 2020, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044440.

[7] A. A. Bernasconi, M. M. Wiest, C. J. Lavie, R. V. Milani, và J. A. Laukkanen, “Effect of Omega-3 Dosage on Cardiovascular Outcomes: An Updated Meta-Analysis and Meta-Regression of Interventional Trials”, Mayo Clin Proc, vol 96, số p.h 2, tr 304–313, tháng 2 2021, doi: 10.1016/j.mayocp.2020.08.034.

[8] D. Mozaffarian và E. B. Rimm, “Fish intake, contaminants, and human health: evaluating the risks and the benefits”, JAMA, vol 296, số p.h 15, tr 1885–1899, tháng 10 2006, doi: 10.1001/jama.296.15.1885.

[9] A. A. Kalstad và c.s., “Effects of n-3 Fatty Acid Supplements in Elderly Patients After Myocardial Infarction: A Randomized, Controlled Trial”, Circulation, vol 143, số p.h 6, tr 528–539, tháng 2 2021, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052209.

[10] S. J. Nicholls và c.s., “Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk”, JAMA, vol 324, số p.h 22, tr 2268–2280, tháng 12 2020, doi: 10.1001/jama.2020.22258.

[11] B. Heydari và c.s., “Effect of Omega-3 Acid Ethyl Esters on Left Ventricular Remodeling After Acute Myocardial Infarction: The OMEGA-REMODEL Randomized Clinical Trial”, Circulation, vol 134, số p.h 5, tr 378–391, tháng 8 2016, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019949.

[12] J. Goodfellow, M. F. Bellamy, M. W. Ramsey, C. J. Jones, và M. J. Lewis, “Dietary supplementation with marine omega-3 fatty acids improve systemic large artery endothelial function in subjects with hypercholesterolemia”, J Am Coll Cardiol, vol 35, số p.h 2, tr 265–270, tháng 2 2000, doi: 10.1016/s0735-1097(99)00548-3.

[13] A. K. Andreassen, A. Hartmann, J. Offstad, O. Geiran, K. Kvernebo, và S. Simonsen, “Hypertension prophylaxis with omega-3 fatty acids in heart transplant recipients”, J Am Coll Cardiol, vol 29, số p.h 6, tr 1324–1331, tháng 5 1997, doi: 10.1016/s0735-1097(97)82757-x.

[14] L. W. Miller, R. C. Schlant, J. Kobashigawa, S. Kubo, và D. G. Renlund, “24th Bethesda conference: Cardiac transplantation. Task Force 5: Complications”, J Am Coll Cardiol, vol 22, số p.h 1, tr 41–54, tháng 7 1993, doi: 10.1016/0735-1097(93)90814-h.

[15] J. H. O’Keefe, D. Jacob, và C. J. Lavie, “Omega-3 Fatty Acid Therapy: The Tide Turns for a Fish Story”, Mayo Clin Proc, vol 92, số p.h 1, tr 1–3, tháng 1 2017, doi: 10.1016/j.mayocp.2016.11.008.

[16] E. L. O’Keefe và c.s., “Sea Change for Marine Omega-3s: Randomized Trials Show Fish Oil Reduces Cardiovascular Events”, Mayo Clin Proc, vol 94, số p.h 12, tr 2524–2533, tháng 12 2019, doi: 10.1016/j.mayocp.2019.04.027.

[17] L. Tavazzi và c.s., “Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial”, Lancet, vol 372, số p.h 9645, tr 1223–1230, tháng 10 2008, doi: 10.1016/S0140-6736(08)61239-8.

[18] D. S. Siscovick và c.s., “Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acid (Fish Oil) Supplementation and the Prevention of Clinical Cardiovascular Disease”, Circulation, vol 135, số p.h 15, tr e867–e884, tháng 4 2017, doi: 10.1161/CIR.0000000000000482.

[19] Y. Watanabe và I. Tatsuno, “Prevention of Cardiovascular Events with Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids and the Mechanism Involved”, J Atheroscler Thromb, vol 27, số p.h 3, tr 183–198, tháng 3 2020, doi: 10.5551/jat.50658.

[20] K. Suenari và c.s., “Eicosapentaenoic acid reduces the pulmonary vein arrhythmias through nitric oxide”, Life Sci, vol 89, số p.h 3–4, tr 129–136, tháng 7 2011, doi: 10.1016/j.lfs.2011.05.013.

Tìm hiểu bài viết liên quan: https://inrd.vn/

Fanpage: https://www.facebook.com/inrd2022