Các nghiên cứu gần đây cho thấy cân bằng nội môi đồng không được duy trì ảnh hưởng đến sự phát triển của khối u, gây ra những tổn thương không hồi phục. Đồng có thể gây ra nhiều dạng chết tế bào, bao gồm chết theo chương trình và tự thực, thông qua các cơ chế khác nhau như tích lũy các loại oxy phản ứng, ức chế proteasome và chống tạo mạch từ đó cho thấy vai trò tiềm năng trong việc ngăn ngừa và trị liệu ung thư.
1. CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA ĐỒNG
Đồng là một vi chất dinh dưỡng cần thiết cho các quá trình sinh học cơ bản trong tất cả các sinh vật. Đồng là một kim loại hoạt động oxy hóa khử và có khả năng cho và nhận các electron để thay đổi giữa các trạng thái khử (Cu+) và oxy hóa (Cu2+). Tính chất này cho phép đồng tham gia vào quá trình sinh học quan trọng trong các phản ứng oxy hóa khử, bằng cách đóng vai trò là đồng yếu tố xúc tác chức năng hoặc thành phần cấu trúc của nhiều enzyme quan trọng.
Ở người, các ví dụ về các enzyme nổi bật cần đồng cho chức năng của chúng bao gồm Cu/Zn superoxide dismutase (SOD) (giải độc gốc tự do), cytochrom C oxydase (enzyme chuyển điện tử liên quan đến hô hấp tế bào), ceruloplasmin bằng cách chuyển sắt ferrous (Fe2+) thành sắt ferric (Fe3+), lysyl oxidase (LOX) (tổng hợp mô liên kết ) và tyrosinase (tổng hợp hắc tố). Tuy nhiên, đồng ion tự do có thể tạo ra các gốc oxy tự do (ROS) do hoạt động oxi hóa khử và có thể gây tổn thương cho lipid, protein, axit nucleic và các phân tử sinh học khác.
2. ĐỒNG VÀ CƠ CHẾ UNG THƯ
Bằng chứng gần đây đã thiết lập mối liên hệ chặt chẽ giữa đồng và cả sự phát triển và tiến triển của bệnh ung thư. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh rằng việc sử dụng đồng (CuSO4) bằng ống thông miệng hoặc bằng cách cung cấp đồng trong nước uống đã làm tăng đáng kể sự phát triển ung thư ở các mô hình động vật gặm nhấm khối u tuyến vú, ung thư biểu mô tế bào đảo tụy và ung thư phổi.
Tương tự như vậy, sự thiếu hụt đồng nghiêm trọng do chế độ ăn ít đồng làm giảm hệ thống miễn dịch ở chuột và kết quả cho thấy gánh nặng ung thư tăng đáng kể. Các nghiên cứu sâu hơn cho rằng đồng là trung tâm điều biến cho sự hình thành mạch bình thường và ác tính do khả năng điều chỉnh nhiều phản ứng tạo mạch. Sự hình thành mạch máu mới là cần thiết để cung cấp oxy và chất dinh dưỡng cho khối u lớn hơn 1-2 milimet.
Vai trò tạo mạch trung gian của đồng thông qua nhiều con đường khác nhau bao gồm cải thiện tăng trưởng và tính di động của các tế bào nội mô mạch máu, điều chỉnh quá trình tổng hợp và bài tiết các chất trung gian tiền tạo mạch (ví dụ: các yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF), interleukin-1-alpha (IL-1α) và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF)) và thông qua liên kết trực tiếp với angiogenin (yếu tố tăng trưởng tạo mạch) để tăng cường hoạt động của nó,…
Đồng cũng có thể ảnh hưởng đến khả năng tế bào ung thư xâm lấn các mô xung quanh và di căn đến các cơ quan ở xa. Ví dụ, các hoạt động của cả protein lysyl oxydase (LOX) và LOX-like góp phần tái cấu trúc ma trận ngoại bào và thiết lập ổ tiền di căn đều phụ thuộc vào đồng. Gần đây, protein phụ thuộc đồng Memo được xác định là chất trung gian tiền di căn trong ung thư vú và đóng vai trò là dấu hiệu tiên lượng đáng tin cậy cho các di căn xa sớm.
Những phát hiện cho thấy đồng đóng vai trò là một yếu tố hạn chế cho nhiều khía cạnh của sự tiến triển của khối u đã thúc đẩy sự phát triển của các phức hợp đồng như là phương pháp trị liệu và nhiều chiến lược chống ung thư đã xuất hiện.
3. CÁC PHỨC HỢP ĐỒNG TRONG PHÒNG CHỐNG UNG THƯ
Phức hợp đồng chống ung thư có thể được phân thành hai nhóm chính: chelator đồng và ionophore đồng. Các chelate đồng cô lập các ion đồng từ các tế bào trong cơ thể và do đó nhằm mục đích hạn chế sự tiến triển của ung thư bằng cách can thiệp vào quá trình phát triển và ác tính.
Ngược lại, đồng ionophore vận chuyển đồng vào tế bào làm tăng nồng độ nội bào và gây độc tế bào thông qua rất nhiều con đường. Nhiều đồng ionophore giải phóng đồng được kết hợp trong môi trường khử của nội bào cho phép đồng trở nên khả dụng sinh học (có thể trao đổi) và các hợp chất như vậy thường hiệu quả hơn trong quá trình tiêu diệt tế bào ung thư.
Nhiều phức hợp đồng đã được sử dụng trong phòng khám trong nhiều thập kỷ để điều trị các tình trạng không liên quan khác (ví dụ, clioquinol và disulfiram đối với bệnh tiêu chảy và chứng nghiện rượu, tương ứng), nhưng kể từ khi phát hiện ra các hoạt động chống tăng sinh của chúng, nhiều loại đã được tái sử dụng làm liệu pháp chống ung thư. Đồng thời, các nghiên cứu về mối quan hệ cấu trúc – hoạt động đã được thực hiện trên các phức hợp đồng đã biết cho phép phát triển các phức hợp mới được điều chế riêng.
Các chất tương tự đặc hiệu cho điều trị ung thư đã tăng cường hoạt động chống ung thư, giảm độc tính đối với các tế bào/mô bình thường và dược động học thuận lợi hơn trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và/hoặc lâm sàng. Các phức hợp đồng chính được tái sử dụng (tetrathiomolybdate, clioquinol và disulfiram) để điều trị ung thư và một số hợp chất mới được phát triển (elesclomol và thiosemiabazones) cho thấy lời hứa là chất chống ung thư.
Tài liệu tham khảo
[1] D. Denoyer, S. A. S. Clatworthy, và M. A. Cater, “Copper Complexes in Cancer Therapy”, Met Ions Life Sci, vol 18, tr /books/9783110470734/9783110470734-022/9783110470734-022.xml, tháng 2 2018, doi: 10.1515/9783110470734-022.
[2] Y. Jiang, Z. Huo, X. Qi, T. Zuo, và Z. Wu, “Copper-induced tumor cell death mechanisms and antitumor theragnostic applications of copper complexes”, Nanomedicine (Lond), vol 17, số p.h 5, tr 303–324, tháng 2 2022, doi: 10.2217/nnm-2021-0374.
Tìm hiểu bài viết liên quan: https://inrd.vn/
Fanpage: https://www.facebook.com/inrd2022
